A carreira de atriz começou com produções teatrais como Romeu e Julieta e Skylight. Após, apareceu em Rather English Marriage (1998), em Wives and Daughters (1999) e Love in a Cold Climate (2001). Ela recebeu reconhecimento internacional a partir de sua estreia no cinema como a Bond Girl.Miranda Fro, t no filme Die Another Day (2002), ao qual recebeu o prêmio Empire Award de Melhor Revelação. Ganhou também o Prêmio BIFA de Melhor Atriz Coadjuvante em The Libertine (2004), interpretando também Jane Bennet, na adaptação de Orgulho e Preconceito (2005).

Pike teve aparições cinematográficas no filme de ficção científica Doom (2005), no filme de aventura do crime misterioso Fracture (2007), o filme de drama Fugitive Pieces (2007) e o drama coming-of-age An Education (2009), para que foi nomeada para o Prêmio London Film Critics Circle. Ela também recebeu indicações do Prêmio de Filme Independente Britânico para An Education, Made in Dagenham (2010), e ao Prêmio Genie por Barney's Version (2010).

Em 2014, seu desempenho no filme de suspense psicológico Gone Girl foi recebido com aclamação generalizada crítica, recebendo o Prêmio Saturno de Melhor Atriz, sendo nomeada ao Oscar de Melhor Atriz, ao BAFTA e ao Globo de Ouro de Melhor Atriz em filme dramático. Em 2018, recebeu sua segunda indicação ao Globo de Ouro de Melhor Atriz em drama e ao Satellite Awards de melhor atriz pelo seu desempenho no drama-biográfico A Private War. Em 2019, ganhou Emmy de melhor atriz em série de comédia de curta duração pelo seu papel na série State of the Union. No ano seguinte, estrelou o filme da Netflix intitulado I Care a Lot, pelo qual foi amplamente aclamada pela critica e ganhou o Globo de ouro de melhor atriz em filme de comédia ou musical. Em 2023, ela apareceu na comédia Saltburn, sendo aclamada pela critica, pela qual foi indicada ao Globo de Ouro de melhor atriz coadjuvante, BAFTA de Melhor Atriz Coadjuvante, dentre outros diversos prêmios.